Validierung von pharmazeutischen Anlagen

Die gesetzlichen Regelungen in Europa fordern, Räumlichkeiten und Ausrüstung, die zur Verwendung für hinsichtlich der ProduktquaIität kritische Herstellungsvorgänge bestimmt sind, hinsichtlich ihrer Eignung zu überprüfen (Qualifizierung). Darüber hinaus muss jedes neue Herstellungsverfahren und jede prozesskritische Änderung (change control) eines bestehenden Verfahrens validiert werden. Kritische Phasen eines Herstellungsverfahrens sind dabei regeImäßig zu revalidieren. Das Wort Validierung bezeichnet hier als Oberbegriff eine Reihe unterschiedlicher Maßnahmen. Insgesamt erfordert ein ordnungsgemäßes Validierungsprogramm die folgenden Untersuchungen:

l Kalibrierung

l Qualifizierung

l Validierung

Kalibrierungen von Mess-Einrichtungen und Qualifizierungen müssen in regelmäßigen zeitlichen Abständen wiederholt werden. Prozessvalidierungen dagegen werden vor der Zulassung und nach Verfahrensänderungen durchgeführt.

Da die Kalibrierung den in anderen Bereichen der Technik üblichen Verfahren zur Überprüfung von Messgeräten und Sonden entspricht, soll hier nicht weiter darauf eingegangen werden. Das Folgende konzentriert sich deshalb auf die Definition und Unterscheidung von Qualifizierung und Validierung.

Qualifizierung

Der EG-GMP-Leitfaden versteht unter Qualifizierung die Beweisführung, dass Ausrüstungsgegenstände einwandfrei arbeiten und tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen. Oder anders ausgedrückt: Qualifizierung ist der systematische, dokumentierte Nachweis, dass die Anlage und Anlagenteile für die vorgesehene Aufgabe geeignet sind.

Eine Anlagenqualifizierung gliedert sich in vier Phasen:

Design Qualification/DQ: Die Designqualifizierung beschreibt alle Entscheidungsalternativen und Entscheidungswege, welche zu den Spezifikationen eines technischen Systems führen. Die Designqualifizierung ist der dokumentierte Nachweis, dass die erforderliche Qualität beim Design von Gebäuden, Geräten oder Versorgungssystemen berücksichtigt wurde.

Installation Qualification/lQ: Die lnstallationsqualifizierung dokumentiert die spezifikationsgemäße Installation von Anlagen und Nebenaggregaten. Dabei wird die Übereinstimmung und Vollständigkeit der Herstellerdokumente mit der Installation geprüft. Gültige, aussagefähige Abnahmeprotokolle des Herstellers sind Bestandteil der IQ. Vorhandensein und Auslegung der Messmittel werden geprüft. Die technische Abnahme im Rahmen der IQ endet mit einem Installations- und Prüfprotokoll und gegebenenfalls einer Mängelliste.

Operational Qualification/OQ: Im Rahmen der Funktionsqualifizierung werden Kalibrierung der Messmittel, Reinigung und Inbetriebnahme der Anlage sowie die Anlage eines Maschinen-Logbuchs vorgenommen. Es ist der dokumentierte Nachweis zu erbringen, dass Anlagen und Versorgungssysteme wie beabsichtigt funktionieren.

Performance Qualification, PQ: Die Verfahrensqualifizierung beschreibt das richtige Zusammenspiel der bereits als Einzelkomponenten geprüften Anlagenteile als gesamte Einheit, entspricht also einer Leistungsprüfung. Es wird geprüft ob Prozesse und Ausrüstungsgegenstände unter Einhaltung der definierten Parameter zum gewünschten Ergebnis führen.

Alle im Rahmen eines solchen Qualifizierungsverfahrens erhaltenen Daten sind gemäss EG-GMP-Richtlinie zu dokumentieren. Diese Dokumente sind Teil der Validierungsunterlagen.

Validierung

Validierung definiert der EG-GMP-Leitfaden wie folgt: Die Beweisführung in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Guten Herstellpraxis (GMP), dass Verfahren, Prozesse, Ausrüstungsgegenstände, Materialien, Arbeitsgänge oder Systeme tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen. Die Validierung ist also im Gegensatz zur Qualifizierung wesentlich umfassender und beschränkt sich nicht allein auf Anlagen oder Anlagenteile. Die Validierungsaktivitäten schließen die Qualifizierung mit ein. Bild 1 macht die Zusammenhänge deutlich.

((Bild 1))

Wie umfassend eine Validierung sein kann zeigt Bild 2. Das Organigramm macht deutlich, dass Validierung weit über die im allgemeinen mit der Herstellung eines Produkts in Verbindung gebrachten Parameter wie beispielsweise Anlage und Medien hinaus geht. Selbst Punkte wie Personalschulung, Rechnersysteme oder Reinigungsverfahren berücksichtigt eine Validierung, da auch sie direkt oder indirekt Einfluss auf die Produktqualität nehmen.

((Bild 2))

Bei der Validierung unterscheidet man entsprechend dem Zeitpunkt innerhalb eines Projekts verschiedene Arten. Es sind:

Prospective Validation ist die Ermittlung kritischer Prozessparameter und ihrer Grenzen während der Entwicklungsphase.

Concurrent Validation umfasst die Ermittlung kritischer Prozessparameter und ihrer Grenzen im Produktionsmaßstab, also vor oder seltener nach der Markteinführung.

Retrospective Validation bezeichnet die Untersuchung und Zusammenfassung historischer Ergebnisse. Sie kann durch zusätzliche experimentelle Arbeiten unterstützt werden.

Revalidation muss in fixierten Zeitabständen oder nach wesentlichen Änderungen durchgeführt werden.

Die Komplexität des Themas Validierung, deren häufige Wiederkehr, der damit verbundene Dokumentationsaufwand und die Vorhaltung empfindlicher, stets kalibrierter Messgeräte lassen es wirtschaftlich sinnvoll erscheinen, die Validierung oder Teile davon an einen erfahrenen Dienstleister abzugeben. Er stellt sicher, dass stets alle Validierungsunterlagen auf dem neusten Stand sind und vermeidet damit ein Stillegen oder Aussetzen der Produktion aufgrund fehlender Nachweise. Für Hersteller von Fertigungs-, Verpackungs-, Transportanlagen und Handlingskomponenten bietet eine fachgerecht durchgeführte Qualifizierung ihrer Produkte zudem die Möglichkeit, Kundenkreise in der Pharmazie zu erschließen.

((Bild 3))

Steffen Hild, Geschäftsführer und Mitglied im Normenausschuss des VDI 2083CAT, Stuttgart, Tel. 0711/8895931, Fax 8895571, http://www.catgmbh.de

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Links: http://www.catgmbh.de